該類藥物包括安定（diazepam）、阿普唑侖（alprazolam） 等，幾十年來一直被用作鎮(zhèn)定劑使用，主要用于緩解焦慮。同時它們對健康造成的危害（如上癮等）也眾所周知。然而，上周發(fā)表的一項研究指出了將它們與片類止痛藥混合的具體危險：當服用片類藥物的人同時服用苯二氮卓時，過量服用片類藥物的風險要高出五倍。

     根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院藥物濫用研究所的資料，涉及片類藥物的過量用藥中，近三分也涉及苯二氮卓類藥物 。這是因為這兩類藥物都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制劑。它們共同作用后可引發(fā)呼吸困難，進而導致窒息。因此， FDA 和其他監(jiān)管機構一再試圖強調(diào)這兩種藥物處方的風險。在上個月NEJM雜志發(fā)表的一篇前瞻性文章中，F(xiàn)DA就呼吁“積主動的藥物警戒”——即更好地跟蹤不同或相同醫(yī)生給病人開的藥。

      只有更安全的用藥才能作為一個長期有效的解決方案。目前，開發(fā)非上癮類片類藥物的工作已經(jīng)展開，科學家們旨在找到具有相同鎮(zhèn)靜作用但沒有危險副作用的化合物。

發(fā)現(xiàn)與苯二氮卓類藥物相關的蛋白結構

     6月27日，發(fā)表在《自然》雜志上題為“Structure of a human synaptic GABAA receptor”的文章中，科學家提出了一項有助于這類研究的進展：他們發(fā)現(xiàn)了一種主要集中在大腦突觸附近、被稱為GABAA受體的膜蛋白詳細結構。苯二氮卓類藥物和其他一些藥物的生理效應就是通過與這種受體結合而觸發(fā)的。

     作者們介紹，GABAA受體的結構非常復雜，化學家無法用傳統(tǒng)的結構生物學技術解決。因此，他們轉向求助于低溫電子顯微鏡（cryo - electronic microscopy， cryo - EM ），這是一種將電子束射向被凍結在溶液中的蛋白質(zhì)的技術，旨在解決更為復雜的人類蛋白質(zhì)的結構問題。

    GABAA受體包含多個亞基，這些亞基可以多種方式排列在所謂的亞型中（isoforms）；這篇Nature論文著眼于在人類大腦突觸中發(fā)現(xiàn)的主要亞型。高分辨率的結構揭示了神經(jīng)遞質(zhì)GABA （γ-氨基丁酸）和苯二氮卓類藥物是如何與亞基之間的界面結合的。

替代化合物？

作者們認為，關于苯二氮卓類藥物如何與這種受體結合的確切信息可幫助開發(fā)治療焦慮、癲癇和其他神經(jīng)疾病的新化合物。

   此外，蛋白質(zhì)的復雜性還有助于解釋它*顯著的特征——多功能性。除了與苯二氮卓類藥物結合，GABAA受體還可被巴bi妥酸鹽、酒精、麻醉劑和類固醇等化合物激活。因此，了解其結構也有助化學家在這些領域找到治療性化合物。接下來，他們將確定這些化學性質(zhì)不同的藥物的作用方式。

*后，研究人員指出，傳統(tǒng)的片類藥物與苯二氮卓類藥物已經(jīng)幫助了數(shù)百萬人，且只要小心使用，將會繼續(xù)造福人類。但過度使用也必然導致不良風險的發(fā)生。而現(xiàn)在，基礎結構生物學的介入或能為我們今后如何正確用藥指明方向。