API是用于制造藥物制劑的活性成分，通常是原料藥通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得，經(jīng)過一個或多個化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的。原料藥的藥物合成工藝研究是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，是藥品質(zhì)量形成的重要環(huán)節(jié)。下面來簡單介紹以下原料藥合成工藝研究中涉及的關(guān)鍵要素。

藥物合成是藥物化學(xué)的中心，是藥物改造以及驗證設(shè)計藥物的關(guān)鍵，在醫(yī)藥工業(yè)中占有極重要的地位。

通常優(yōu)良的藥物合成工藝具有以下特點：

（1）可行性－采用申報的工藝路線是否能夠制備出目標(biāo)化合物。

（2）可控性－ 重現(xiàn)性要好，要能保證不同批次之間，產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

（3）合理性－工業(yè)化的可行性，工藝路線對原材料、設(shè)備、反應(yīng)條件等的要求；優(yōu)選低毒性的溶劑、試劑；環(huán)境保護(hù)和勞動保護(hù)；成本核算。

1、首先合成路線的選擇與設(shè)計要有依據(jù)，要有合理性。

(1)合成路線設(shè)計和選擇的一般程序包括：

a.對擬合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計或選擇合理的合成路線；

b.對所選擇的路線進(jìn)行初步分析，對該化合物的國內(nèi)外研究情況、知識產(chǎn)權(quán)狀況有一個總體的認(rèn)識；

c.對所采用的工藝有一個初步的評價，通過以上研究為藥物的評價提供可靠依據(jù)。

(2)對于新的化學(xué)實體

根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮：

a.起始原料獲得的難易程度；

b.合成步驟的長短；

c.收率的高低；

d.反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求； 確定合理的合成路線。

根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報道，進(jìn)行綜合分析，確定適宜的合成方法。

（3）對于結(jié)構(gòu)已知的藥物

通過文獻(xiàn)調(diào)研，對該藥物制備的研究情況有一個全面的了解，重點關(guān)注：

a.可行性（原材料是否易得，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）；

b.可控性 （反應(yīng)條件是否溫和、易控）；

c.穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）；

d.性（所采用路線與文獻(xiàn)路線比較的性）；

e.合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等）。

2、其次起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)規(guī)范性。對于起始原料的控制，GMP的要求從源頭控制產(chǎn)品的質(zhì)量。

（1）對于合成產(chǎn)品有如下要求：

a.物料的清單：列出原料藥生產(chǎn)工藝中使用的材料（如原材料、起始材料、溶劑、試劑、催化劑）名稱，說明各自的使用工序，確認(rèn)關(guān)鍵物料；

b.物料的檢測方法：闡明這些物料的質(zhì)量控制信息；

c.關(guān)鍵物料供應(yīng)商COA：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗報告書；以動、植物或其組織器官為原材料的---提供原材料科屬種、產(chǎn)地、采集季節(jié)、采集物保存條件等，并提供其質(zhì)量要求生物合成的抗生素要提供菌種科屬種和培養(yǎng)基的組成。

（2）起始原料的選擇原則:

a.質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

b.對特殊的專用中間體，是強(qiáng)調(diào)要提供相關(guān)的工藝路線和內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

c.對起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)應(yīng)有一定的了解，特別是對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度。

對原料藥合成路線的長短，F(xiàn)DA認(rèn)為起始物料的確定在制備工藝中，擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的蕞后中間體間隔多步反應(yīng)；并且，在間隔的反應(yīng)中應(yīng)當(dāng)有分離純化的中間體。這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變可能對原料藥質(zhì)量帶來的負(fù)面影響。應(yīng)當(dāng)注意一個反應(yīng)可能包括多個純化步驟，但應(yīng)當(dāng)視為一步反應(yīng)。

如果工藝中對蕞后中間體進(jìn)行分離純化處理，那么合成蕞后中間體的反應(yīng)可以看作一步反應(yīng)，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應(yīng)看作一步反應(yīng)。并且要在起始原料中確定一個關(guān)鍵原料，該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車間進(jìn)行生產(chǎn)。

（3）溶劑、試劑的選擇原則: 

應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性情況進(jìn)行說明，以便于在生產(chǎn)過程中加以控制。

3、蕞后，合成中間過程要進(jìn)行控制，強(qiáng)調(diào)可控性。對于中間過程的控制分為對制備中間體的質(zhì)量控制和對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制。

（1）對制備中間體的質(zhì)量控制

提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過對中間體的不同控制實現(xiàn)過程控制，從而好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗結(jié)果、對雜質(zhì)譜的分析。

FDA對于主要中間體的歸納分為：

a.樞紐中間體：可由不同方法合成的中間體;

b.關(guān)鍵中間體：通常是分子中重要部分次形成的中間體。如：具有立體異構(gòu)的分子次引入手性原子的中間體。

c.蕞終中間體：原料藥合成蕞終反應(yīng)的前一步。

（2）對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制

工藝操作步驟的描述應(yīng)詳細(xì)；

工藝條件, 如：反應(yīng)裝置、溫度、壓力、時間、溶劑、p H值、光照等的控制應(yīng)嚴(yán)格；反應(yīng)終點（ 提示原料轉(zhuǎn)化為目的生成物的程度、雜質(zhì)的生成情況等）的判斷應(yīng)明確。

原料藥制備工藝的研究是藥品開發(fā)的起點，同時也貫穿于藥品開發(fā)的全過程。在原料藥制備工藝的研究中特別強(qiáng)調(diào)重視全過程的控制、數(shù)據(jù)的積累、雜質(zhì)分析以及對起始原料和試劑控制的重要性，目的是確定一條可行、可控、穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝，同時也為質(zhì)量研究提供依據(jù)。

同時，對原料藥制備工藝的評價不是孤立的，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量控制、安全性和有效性的評價進(jìn)行。從藥品審評的角度，希望能對真實的工藝進(jìn)行評價，以期達(dá)到對藥物進(jìn)行合理、全面評價的目的