討論
肺癌，尤其是 NSCLC 是對人類健康和生命威脅zui大的惡性腫瘤之一，具有易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。
近年來，隨著免疫機(jī)制研究的深入，腫瘤免疫治療引起越來越多的重視。美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)阻斷名為程序性細(xì)胞死亡蛋白1/程序性死亡受體-配體1免疫檢查點(diǎn)的新免疫療法用于晚期肺癌和腎癌的治療。本研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者外周血CD4+T細(xì)胞表面Tim3百分比升高，且與NSCLC生存期相關(guān)，提示Tim3可能是預(yù)測晚期NSCLC預(yù)后的生物指標(biāo)。
T 細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子家族早發(fā)現(xiàn)于克隆哮喘小鼠模型中，目前在人體中只發(fā)現(xiàn)3種家族成員（Tim1、Tim3 及 Tim4）。Tim 廣泛參與Th1和Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，如Tim1可促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，Tim4 持續(xù)表達(dá)于成熟的樹突細(xì)胞。研究顯示 Tim3與自身免疫疾病及多種癌癥相關(guān)。
在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血中，CD4+和 CD8+ T 細(xì)胞表面Tim3 升高并與疾病活動性評分、血漿腫瘤壞死因子 α 表達(dá)及疾病惡化程度呈負(fù)相關(guān)；在卵巢癌、膠質(zhì)瘤及骨肉瘤患者外周血 CD4+和 CD8+ T 細(xì)胞中 Tim3 高表達(dá)，且CD4+ T 細(xì)胞表面 Tim3 異常高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。提示外周血 Tim3 表達(dá)水平可以作為癌癥潛在的診斷和預(yù)后指標(biāo)。ZHUANG 等對 30 例 NSCLC患者肺癌組織樣本進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，Tim3在86.7%的NSCLC患者組織中呈陽性，且與患者預(yù)后有關(guān)。然而，外周血 Tim3 表達(dá)水平是否與 NSCLC患者預(yù)后有關(guān)尚未見報道。同時，由于腫瘤組織的提取過程具有創(chuàng)傷性大，難以獲得等缺點(diǎn)，尋找創(chuàng)傷性小，易操作的預(yù)測指標(biāo)有重要的臨床意義。
本研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC 患者外周血 CD4+ T 細(xì)胞表面 Tim3 水平高于對照組（P<0.05），且TNM 分期Ⅲ、Ⅳ期患者血清Tim3 高表達(dá)水平高于Ⅰ、Ⅱ期患者，提示 CD4+ T 細(xì)胞表面Tim3的表達(dá)增高可能促進(jìn) NSCLC 的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移，其異常表達(dá)可能與晚期肺癌局部侵襲有關(guān)。
對69例 NSCLC 患者 Kaplan-Meier 生存曲線的結(jié)果顯示，Tim3 低表達(dá)組中位 OS 高于 Tim3 高表達(dá)組（P<0.05），提示 Tim3 表達(dá)量升高與預(yù)后較差有關(guān)。這與 Tim3 在其他癌癥的作用相同，即在卵巢癌和骨肉瘤患者外周血 CD4+ T 細(xì)胞中， Tim3 的高水平表達(dá)預(yù)示著預(yù)后不良。Cox 比例風(fēng)險模型分析結(jié)果提示Tim3 高表達(dá)是 NSCLC 患者 OS 的危險因素。研究表明 Tim3 可以通過活化白介素 -6（Interleukin-6,IL-6）/ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3 通路抑制 CD4+ T細(xì)胞活化和 Th1 細(xì)胞化，促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)生。另一方面，Th1 細(xì)胞可以釋放 IL-6 等細(xì)胞因子。因此，筆者推測一些炎癥通路可能參與了 Tim3 介導(dǎo)的肺癌的發(fā)生與發(fā)展。
綜上所述，CD4+ T 細(xì)胞表面 Tim3 在 NSCLC 患者外周血中的高表達(dá)與 TNM 分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，可作為評估 NSCLC 患者預(yù)后的重要指標(biāo)。利用Tim3 水平來判定晚期 NSCLC 患者的生存結(jié)局將為臨床實(shí)踐提供了具有新意的指導(dǎo)思路。然而，在外周血CD4+T細(xì)胞表面 Tim3 水平在被納入臨床檢測之前，仍需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步評估其應(yīng)用價值。
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